Είναι πραγματικά σκοτεινή η σκοτεινή χημική ύλη;
Ο έλεγχος υψηλής απόδοσης (HTS) και η συνδυαστική χημεία εισήχθησαν στις αρχές της δεκαετίας του 1990 για τη βελτίωση της παραγωγικότητας της Ε&Α, η οποία παρέμεινε μια τρομακτική πρόκληση για τη φαρμακευτική βιομηχανία. Μεγάλες βιβλιοθήκες χημικών ενώσεων θα μπορούσαν να δοκιμαστούν έναντι μιας ομάδας βιολογικών στόχων για τον εντοπισμό πρωτογενών επιτυχιών που θα μπορούσαν να επικυρωθούν για επιβεβαιωμένη βιολογική δραστηριότητα και να προωθηθούν στα επόμενα βήματα της ανακάλυψης φαρμάκων.
Ένα μεγάλο ποσοστό των επιτυχιών HTS παραλείπεται στα πρώτα βήματα για πολλούς λόγους, ένας από τους οποίους είναι η μη ειδική και συχνή συμπεριφορά των ενώσεων. Ενώ έχουν προταθεί και εφαρμοστεί μέτρα για την αντιμετώπιση τέτοιων ζητημάτων, από την άλλη πλευρά, λίγο φως έχει ρίξει φως σε εκείνες τις ενώσεις που παρέμειναν ανενεργές παρά το γεγονός ότι δοκιμάστηκαν σε πολλαπλές αναλύσεις.
Στη συνεισφορά τους ορόσημο, ο Wassermann και οι συνεργάτες του στη Novartis επισκέφτηκαν αυτό το θέμα και επινόησαν τον όρο «Dark Chemical Matter» (DCM), αναφερόμενος σε εκείνες τις ενώσεις που έχουν δοκιμαστεί εκτενώς σε περισσότερες από 100 καμπάνιες HTS και δεν έχουν πετύχει ούτε έναν στόχο. Αναλύοντας επιλεγμένες ενώσεις DCM σε πρόσθετους προσδιορισμούς, εντόπισαν ελκυστικά χτυπήματα που έδειξαν επιβεβαιωμένη αντιμυκητιακή δράση, γεγονός που υποδηλώνει ότι το DCM μπορεί να μην είναι εντελώς αδρανές βιολογικά, αλλά έχει τη δυνατότητα να επιδεικνύει επιλεκτική δράση. Έτσι, το DCM θεωρήθηκε ως πολύτιμο σημείο εκκίνησης για την ανακάλυψη φαρμάκων λόγω της «μοναδικής του δραστηριότητας» και των προφίλ «καθαρής ασφάλειας». Μια παρόμοια ανάλυση από τους Muegge &Mukherjee στην Boehringer κατέληξε στο συμπέρασμα ότι οι ενώσεις DCM παρέχουν περιστασιακά πολύτιμες επιτυχίες και επομένως δεν πρέπει να αποκλείονται από τις βιβλιοθήκες διαλογής υπέρ των λιγότερο δοκιμασμένων ενώσεων.
Στην αρχική μελέτη, οι ενώσεις DCM συγκρίθηκαν με δραστικές ενώσεις για μοριακές ιδιότητες και ικριώματα (ο πυρήνας μιας χημικής δομής) και το μόνο κριτήριο για τη συμπερίληψη των ενώσεων στο τελευταίο υποσύνολο ήταν η επίδειξη δραστηριότητας (με βάση ένα καθορισμένο όριο) τουλάχιστον μία δοκιμασία. Πιθανώς, οι περισσότερες τέτοιες ενώσεις θα μπορούσαν να είναι επιλεκτικά χτυπήματα που αποδεικνύονται ως ενεργά έναντι μόνο ενός ή δύο στόχων. Η επιλογή ενός συνόλου δραστικών ενώσεων που ήταν δραστικές σε τουλάχιστον πέντε προσδιορισμούς (που σχετίζονται με διαφορετικούς βιολογικούς στόχους) μπορεί να παρείχε μια σύγκριση ως προς το πώς διαφέρουν οι λιγότερο αδιάκριτες ενώσεις DCM από τις εξαιρετικά ακατάλληλες.
Σύμφωνα με τους Siramshetty και Preissner, μια σύγκριση των χημικών χώρων των ενώσεων DCM και των φαρμάκων θα παρείχε μια εναλλακτική εικόνα της δυνατότητας των ενώσεων DCM να είναι πολλά υποσχόμενοι υποψήφιοι. Το 16% των εγκεκριμένων φαρμάκων και το 3,5% των φυσικών ενώσεων βρέθηκε ότι είναι δομικά πανομοιότυπα με τις ενώσεις DCM. Επιπλέον, μια σύγκριση των μοριακών ικριωμάτων που αντιπροσωπεύουν τις ενώσεις DCM και τα φάρμακα αποκάλυψε ότι πάνω από το 25% των ικριωμάτων που υπάρχουν στα φάρμακα υπήρχαν επίσης στις ενώσεις DCM, υποδεικνύοντας ότι μικρές αλλαγές στις δομές των ενώσεων DCM μπορεί να οδηγήσουν σε πολλά υποσχόμενες ενώσεις μολύβδου.
Αυτό επιβεβαιώθηκε με τον εντοπισμό ότι περισσότερες από 11.000 ενώσεις στο σύνολο DCM που σχηματίζουν περισσότερους από 112.000 γκρεμούς δραστηριότητας (μια μικρή αλλαγή στη χημική δομή που οδηγεί σε τεράστια διαφορά στη δραστηριότητα προς έναν βιολογικό στόχο) με φάρμακα. Με άλλα λόγια, οι ενώσεις DCM διαθέτουν αρκετά δομικά ανάλογα (σε φάρμακα) που έχουν καθιερώσει βιολογικές δραστηριότητες. Σε αυτή τη γραμμή, μια πρόσφατη μελέτη από τους Jasial και Bajorath χρησιμοποίησε τις ενώσεις DCM που αναγνώρισαν μεταξύ των ενώσεων που ελέγχθηκαν εκτενώς για τη συστηματική αναζήτηση αναλόγων με γνωστές βιοδραστηριότητες και στη συνέχεια προέκυψαν υποθέσεις στόχων για τις ενώσεις DCM. Ωστόσο, προσδιόρισαν τις ενώσεις DCM με βάση ένα τροποποιημένο κριτήριο:η ένωση πρέπει να έχει δοκιμαστεί σε τουλάχιστον 100 πρωτεύουσες αναλύσεις και να μην έχει επιδείξει δραστηριότητα τόσο σε πρωτογενείς όσο και σε επιβεβαιωτικές δοκιμές.
Επιπλέον, η ανάλυση της ασάφειας των φαρμάκων που μοιράζονται χημικό χώρο με το DCM μπορεί να παρέχει μια έμμεση προοπτική για τη δυνατότητα των ενώσεων DCM να δρουν ενάντια σε πολλαπλούς στόχους. Σχεδόν το 22% των φαρμάκων που μοιάζουν με DCM βρέθηκε ότι είναι δραστικά έναντι περισσότερων από πέντε ανθρώπινων στόχων σε νανομοριακές συγκεντρώσεις. Εφαρμόζοντας λιγότερο αυστηρά κριτήρια, αυτή η αναλογία αυξήθηκε σε 41%, σε συμφωνία με την πρόταση ότι η δοκιμή των ενώσεων DCM σε συγκεντρώσεις υψηλότερες από τις τυπικές συγκεντρώσεις διαλογής (1 έως 10 μικρογραμμομόρια) μπορεί να αποφέρει κάποια αξία.
Σε μια άλλη προοπτική, οι ενώσεις DCM αναμενόταν να μην περιέχουν τις υποδομές PAINS (ένα σύνολο ειδοποιήσεων υποδομής που προτείνεται για τον εντοπισμό συχνών χτυπημάτων στην έξοδο HTS), αλλά μια πρόσφατη μελέτη εντόπισε συνολικά 109 τύπους PAINS σε 3.570 ενώσεις DCM. Επιπλέον, στο άρθρο γνώμης του, ο Derek Lowe δήλωσε:«Καμία από αυτές τις δομές, πρέπει να πω, δεν φαίνεται καθόλου περίεργη. Δεν νομίζω ότι κανένας φαρμακοποιός θα τους κοίταζε και θα έλεγε:«Ξέρετε τι, θα μπορούσατε να ελέγξετε αυτά τα πράγματα μέσω εκατοντάδων αναλύσεων και να μην δείτε ποτέ τίποτα.» Το αντίθετο - φαίνονται μια χαρά». Σε μια μελέτη παρακολούθησης, ο Wassermann και οι συνεργάτες του (αυτή τη φορά στη Merck) ανέπτυξαν στρατηγικές αποορφανοποίησης για να ρίξουν φως στις ενώσεις DCM.
Αυτά τα ευρήματα επιβεβαιώνουν ότι οι ενώσεις DCM μπορούν να είναι ελκυστικά σημεία εκκίνησης για την ανακάλυψη φαρμάκων. Επομένως, το να κρίνουμε τις πραγματικές δυνατότητες των ενώσεων διαλογής με βάση 100 προσδιορισμούς και να παραλείψουμε εκείνες που ήταν σταθερά ανενεργές προς όφελος νέων ή μη δοκιμασμένων ενώσεων μπορεί να μην είναι ο καλύτερος τρόπος.
Αυτά τα ευρήματα περιγράφονται στο άρθρο με τίτλο Τα ναρκωτικά ως κατοικήσιμοι πλανήτες στον χώρο της σκοτεινής χημικής ύλης, που δημοσιεύτηκε πρόσφατα στο περιοδικό Drug Discovery Today. Αυτή η μελέτη διεξήχθη από τους Vishal B. Siramshetty και Robert Preissner από το Charité – University Medicine Berlin, το Free University of Berlin και τη Γερμανική Κοινοπραξία για τον Καρκίνο.
